Debut film wanita yang memiliki nama lahir Katherine Litwack ini dimulai ketika ia bermain dalam film Raise Your Voice (2004). Saat berperan dalam Nick and Norah’s Infinite Playlist, Dennings memainkan tokoh Norah Silverberg, seorang putri dari produser musik ternama. Berkat aktingnya ini, ia dinominasikan sebagai Best Actress di ajang International Press Academy’s Satellite Award.
Meski belum berhasil membawa pulang piala sebagai bentuk penghargaan atas hasil kerjanya, Dennings tak patah arang. Menginjak dewasa, Dennings justru makin bersinar. Dalam film Defendor (2010), ia mendapat peran menantang sebagai pelacur. Tahun 2011, ia bermain dalam film superhero, Thor, sebagai Darcy Lewis, seorang gadis pemalu dan pintar yang menjadi asisten Jane Foster (Natalie Portman). Penampilannya di film ini mendapat banyak komentar positif dari para kritikus film.
Kemunculan Dennings dalam serial sitcom, 2 Broke Girls (2011) yang ditayangkan televisi CBS sempat mengundang pro dan kontra dengan lelucon-lelucon yang dilontarkan. Meski begitu, sitcom yang ditonton oleh 11,3 juta penonton tiap minggunya ini tetap kembali syuting untuk membuat season ketiganya tahun ini.
Meski bertubuh curvy, Dennings tak merasa terganggu atau rendah diri. Ia justru bangga dengan tubuhnya tersebut.