Lajang incaran wanita sejagat ini mulai melejit namanya lewat peran dr. Doug Ross dalam serial ER pada pertengahan tahun ‘90-an. Sejak itu, George menjadi langganan peran-peran flamboyan dalam film Hollywood yang mayoritas meledak di pasaran, seperti One Fine Day (1996), Intolerable Cruelty (2003), Ocean’s Eleven (2001), serta Up In The Air (2009). Ia juga berakting dalam film Syriana (2005), yang berlatar belakang konflik antara Amerika (CIA) dan negara-negara Timur Tengah. Clooney ingin menunjukkan pada dunia bahwa ia tidak hanya tertarik dan mampu berperan dalam film-film yang sifatnya komersial.
Aktor tampan ini juga rajin memproduseri film-film Hollywood (ada 29 judul film!), yang sebagian besar dibintanginya sendiri, seperti Syriana dan Michael Clayton (2007). Film Argo (2012) yang disutradarai oleh Ben Affleck dan masuk nominasi sebagai Film Terbaik dalam ajang Oscar tahun ini juga diproduseri oleh Clooney.
Kiprah Clooney sebagai sutradara tampak dalam 6 karya film yang bermula dari film Confession of a Dangerous Mind (2002). Film yang turut dibintangi oleh Drew Barrymore ini berkisah tentang kehidupan ganda seorang pria yang menjadi produser televisi merangkap pembunuh profesional untuk CIA. Karya kedua Clooney, Good Night, and Good Luck (2005), film drama politik yang mengambil setting tahun 1950-an, yang membuat namanya dinominasikan sebagai Sutradara Terbaik dalam ajang Academy Awards tahun 2006.
Mengulang kembali suksesnya tersebut, Clooney kembali menyutradarai film yang berkisah tentang intrik politik di kalangan senator Amerika. The Ides of March (2011), yang juga dibintanginya sendiri. Membuat nama Clooney disebut kembali dalam daftar nominasi peraih gelar Sutradara Terbaik dalam ajang Golden Globes 2012.
